En occident, c'est après la Réforme protestante et la Contre Réforme catholique que les Vanités connaissent leur Age d'or, à une époque où les images religieuses sont investies de nouveaux enjeux théologiques. Dans la sphère catholique, la réflexion sur la mort et les fins dernières est principalement portée par le thème de la Crucifixion et les figures de grands saints pénitents. Chez les protestants, hostiles à la figuration des personnages sacrés, le thème de la nature morte est privilégié, jusqu'à ce que les caractères religieux d'origines du genre s'estompent complètement et embrasse des enjeux plus universels.
Dans ce contexte, notre crâne aurait pu revêtir deux destinations. Sculpté dans du tilleul probablement en Allemagne à la fin du XVIIe siècle ou au début du XVIIIe siècle, il aurait autrefois pu être disposé au pied d'un calvaire monumental, signalant ainsi le Golgotha (« lieu du crâne »), où le crâne d'Adam, dont le Christ rachète le péché par sa mort sur la croix, aurait selon la tradition été enfoui. Enfin, notre crâne aurait également pu être conçu dès son origine comme un objet de cabinet, véritable lieu d'incarnation des compositions de natures mortes peintes, un memento mori incitant à la méditation sur l'existence.